Khi Thượng nghị sĩ Daniel Patrick Moynihan, trong nhiều năm đại diện cho tiểu bang New York tại Quốc hội, tuyên bố về hưu, các chính trị gia Đảng Dân chủ, trong đó có Charlie Rangel, cố thuyết phục Clinton tranh cử cho chiếc ghế của New York tại Thượng viện trong cuộc tuyển cử năm 2000.[61] Khi quyết định ra tranh cử, Clinton dọn về New York, trở thành Đệ Nhất Phu nhân Hoa Kỳ đầu tiên ra tranh một chức vụ dân cử.[62] Lúc đầu, đối thủ của bà là Thị trưởng thành phố New York, Rudy Giuliani, nhưng về sau Giuliani rút lui sau khi được chẩn đoán mắc bệnh ung thư tuyến tiền liệt và sau khi nhận ra rằng ông đang mất dần sự ủng hộ của công chúng. Thay vào đó là một ứng viên ít tiếng tăm hơn, Rick Lazio, dân biểu đại diện hạt Suffolk ở Long Island. Cuộc đấu sức thu hút sự quan tâm toàn quốc và cả hai ứng viên đều được cung ứng ngân quỹ dồi dào. Cuối cuộc đua, Clinton của Đảng Dân chủ và các ứng viên Đảng Cộng hoà, Lazio và Giuliani, đã tiêu tốn tổng cộng 78 triệu USD.

Khi Clinton có hậu cứ vững chắc ở thành phố New York thì các ứng viên và những nhà quan sát chờ đợi cuộc đua sẽ được quyết định ở vùng thượng New York, nơi sinh sống của 45% cử tri tiểu bang New York. Suốt trong chiến dịch vận động tranh cử, Clinton thề sẽ cải thiện toàn cảnh kinh tế của vùng thượng New York, hứa hẹn kế hoạch của bà sẽ cung cấp 200.000 chỗ làm cho New York trong vòng sáu năm. Clinton đến thăm từng hạt khắp tiểu bang trong khuôn khổ "chuyến đi để lắng nghe" để tiếp xúc với từng nhóm nhỏ cử tri.[63]

Ngày 7 tháng 11 năm 2000, Clinton giành được chiến thắng với 55% số phiếu bầu trong khi Lazio chỉ có 43%.[64] Ngày 3 tháng 1 năm 2001, Hillary Clinton tuyên thệ nhậm chức Thượng nghị sĩ Hoa Kỳ.